Development of a QSAR models for the prediction of plasma protein binding

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Title: Development of a QSAR models for the prediction of plasma protein binding
Author: Poiares, João Pedro da Silva Gonçalves
Abstract: One of the most important factors, affecting the pharmacokinetic profile of a drug is binding to plasma protein. As such, this study aimed at the development of a quantitative structure–activity relationship model, to predict the fraction unbound in plasma (fub) for four species, using artificial neural network ensemble (ANNE). To this end a database of 363 drugs was used, and molecular descriptors were determined. The dataset was divided in two groups, a train and an external validation, to avoid overfitting. The ANNE optimization reduced the descriptors required to determine the fub to 37, and 150 ANN were randomly selected, trained and the optimal configuration was collected. The different ANNE were built by averaging the output values of the selected ANN and the best ANNE was selected. The model created was able to predict, with a small amount of error, the fub values (root mean square error of 0.16798 and 0.193705 for train and test dataset respectively), however, it tends to underestimate this value (mean error of -0.00291 and -0.015780 for train and test dataset respectively). The ANNE interpretation showed that the main characteristics of that affect fub were the molecule charge, size, structure and lipophilic and hydrophilic affinity.Um dos factores mais influentes na farmacocinética deum fármaco é a ligação às proteínas plasmáticas. Sendo assim, com este estudo pretendeu -se desenvolver um modelo QSAR, para prever facção do fármaco livre no plasma (fub)para quatro espécies, usando um “ensamble ”de redes neuronais (ANNE). Para tal, utilizou –se uma base – de -dados de 363 fármacos, e determinou-se os seus descritores moleculares. Esta base de dados foi dividida em dois grupos, um para treino e outro para validação externa, para evitar “overfitting”. O ANNE foi optimizado, reduzindo o número de descritores para 37, e 150 redes foram aleatoriamente selecionadas, treinadas e a sua configuração optimizada registada. Os diversos ANNE foram obtido através da média aritmética dos valores das redes seleccionadas, e o melhor ANNE foi escolhido. Este modelo foi capaz de prever com um erro reduzido, o valor da fub (erro quadrático médio de 0.16798 e0.193705 para o grupo de treino e teste respectivamente), no entanto tendencialmente subestima o seu valor (erro médio de -0.00291 e -0.015780 para o grupo de treino e teste respectivamente) . A interpretação do modelo permitiu observar que o tamanho da molécula, a sua estrutura, carga, lipofilia e hidrofilia são as características que mais afectam o valor da fub.
Description: Orientação: Paulo Paixão
URI: http://hdl.handle.net/10437/5858
Date: 2014


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Development of ... lo Paixao - 14-10-2014.pdf 1.064Mb PDF View/Open Dissertação de Mestrado

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